miércoles, 18 de marzo de 2015

Óxido de grafeno: ¿otra "cura del cáncer de la semana"? (artículo para Mapping Ignorance)


Os dejo aquí la traducción al castellano del artículo "Graphene oxide: yet another 'cancer cure of the week'?" cuya publicación en la web de Mapping Ignorance me llena de orgullo y satisfacción, por si queréis leerlo traducido al cristiano. Aunque no es el tipo de cosa que suelo publicar en este blog, espero que os guste y os recomiendo esa web ya que tiene cosas muy interesantes (y no hablo de las mías!).

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Óxido de grafeno: ¿otra "cura del cáncer de la semana"? 
Desde su descubrimiento en 2003, el grafeno se ha convertido en uno de los "materiales del futuro", con aplicaciones que van desde la ingeniería de tejidos al almacenaje de energía. Recientemente, un artículo publicado en Oncotarget1 por investigadores de la Universidad de Manchester ha mostrado su potencial en terapias anticáncer, además de las aplicaciones médicas ya conocidas anteriormente como agente de liberación de fármacos.2 

El grafeno, formado por dos hojas bidimensionales de átomos de carbono sin grupos funcionales adicionales, no forma dispersiones estables en agua u otros disolventes biológicamente relevantes.3  En su lugar, es el óxido de grafeno la alternativa que se usa generalmente para experimentos biológicos.4 Se trata de un derivado del grafeno soluble en agua, que se puede manipular más fácilmente en sistemas biológicos y cuya falta de toxicidad para las células madre normales ya ha sido probada; de hecho, es un promotor de la diferenciación de células madre hacia múltiples linajes celulares entre los que se incluyen neuronas, condrocitos y adipocitos.5 6 Estas propiedades, que ya se están explotando en el campo de la medicina regenerativa y en ingeniería de tejidos, llevaron a los autores de esta investigación a plantearse si el óxido de grafeno podría utilizarse para la inhibición selectiva de la proliferación de las células madre del cáncer mediante la inducción de su diferenciación hacia células de "masa"  tumoral (células no-madre)Las células madre del cáncer son resistentes a las terapias convencionales como quimio y radioterapia.7 8 Por esta razón se las ha relacionado directamente con la recurrencia de los tumores y con la metástasis a distancia.9 10 De todas maneras, todavía hay bastante controversia sobre su origen y funciones, principalmente porque aún no se han investigado por completo. Por ejemplo, no se sabe bien si su origen está en células madre normales que se convierten en células madre cancerosas, o en células de cáncer ya maduras que sufren un proceso de "desdiferenciación". Lo que sí sabemos hasta el momento es que las células madre de cáncer no son necesariamente iniciadoras de tumores, pero sí que se definen por su presencia en tumores que están creciendo, así como por su capacidad para propagarlos y regenerarlos.11En este estudio, los investigadores probaron el efecto de la presencia de copos de óxido de grafeno en la formación de "oncoesferas". Estos experimentos se basan en el hecho de que, mientras las células no-madre de cáncer sufren anoikis (un tipo de apoptosis que ocurre al separarlas de la matriz extracelular que las rodea) en cultivos en suspensión, una característica de las células madre de cáncer es su capacidad para iniciar tumores y para crecer sin anclaje cuando se cultivan en las mismas condiciones.12 De esta manera, forman estructuras esféricas tridimensionales, cada una de las cuales tiene su origen en la proliferación clonal de una sola célula madre y no en la agregación de células no-madre. Inicialmente, el efecto del óxido de grafeno se ensayó sobre la proliferación de células madre de cáncer de mama. Se utilizaron dos rangos de tamaño de copos de óxido de grafeno (más grandes y omás pequeños que las células), y ambos tamaños mostraron inhibición de la formación de oncoesferas dependiente de la dosis, con potencias similares (Figura 1). Como los copos de tamaño grande son mayores que una célula y por lo tanto no pueden ser internalizados, se concluyó que el óxido de grafeno tiene que estar actuando en la superficie celular. La observación de que la proteína CD24 se expresa a un ritmo superior en células madre de cáncer que han sido tratadas con óxido de grafeno es consistente con esta hipótesis, ya que la CD24 es una proteína de la superficie celular. 
Figura 1. El óxido de grafeno (GO) actúa selectivamente sobre las células madre de cáncer (CSCs) en células de cáncer de mama. Las tablas superiores muestran que tanto el tamaño de copo grande como el pequeño inhibe la proliferación independiente de anclaje de las células madre de la ínea celular MCF7, como pone de manifiesto la inhibición de la formación de mamosferas (oncoesferas) . En las tablas inferiores se muestra que el GO no afecta a la viabilidad celular de la población total de células  MCF7. La proteína CD24 está presente en muchas células de cáncer y su expresión está relacionada con la progresión de tumores y con la metástasis. Como se expresa principalmente en células inmaduras pero en general no en células que ya han alcanzado su estado diferenciado, estos experimentos sugieren que el grafeno inhibe la formación de oncoesferas (es decir, la proliferación de células madre de cáncer) al promover su diferenciación hacia células de cáncer maduras. Dicho de otra manera, el óxido de grafeno no reduce el número de células madre "matándolas" sino, por el contrario, activando su maduración y su transformación en células de masa tumoral. 

                                


Una vez obtenidos estos resultados, la actividad del óxido de grafeno se evaluó frente a células madre pertenecientes a líneas celulares procedentes de otros tipos de cáncer, y se vio que también inhibía la formación de oncoesferas en tumores de ovario, próstata, pulmón y páncreas, así como en glioblastoma (cerebro). Esto indica que el óxido de grafeno tiene que estar atacando a una propiedad fenotípica relativamente específica y altamente conservada en células madre de diferentes tipos de cáncer. La observación de que el óxido de grafeno no afecta a la viabilidad de las células tumorales maduras pone de manifiesto la especificidad del óxido de grafeno por las células madre de cáncer. Los experimentos realizados posteriormente con células normales de piel mostraron que el óxido de grafeno tampoco las afecta, o cual es consistente con el trabajo previamente llevado a cabo por otros grupos de investigación que también hallaron que no es tóxico para las células normales.13La incapacidad para tratar la metástasis sigue siendo hoy en día la mayor causa de mortalidad por cáncer, y su posible tratamiento con óxido de grafeno está lejos de ser una cura milagrosa por las razones expuestas al principio de este artículo, ya que todavía es necesario investigar mucho hasta llegar a entender por completo el funcionamiento de las células madre de cáncer. Además, hay algunos tipos de tumores en los que la existencia de células madre de cáncer como un grupo definido por características comunes todavía no está clara, dificultando así la utilización de fármacos específicos para atacarlas. De todas maneras, estos descubrimientos han demostrado que el óxido de grafeno puede ser otro agente anticancerígeno prometedor que deberá tenerse en cuenta para algunos tipos de tumores en los que las células madre sí son relevantes y por lo tanto podrían llegar a ser una buena diana en el futuro para la prevención de la metástasis. 

1 Fiorillo, M., et alGraphene oxide selectively targets cancer stem cells, across multiple tumour types: Implications for non-toxic cancer treatment, via “differentiation-based nano-therapy”. Oncotarget, 2015; 6(6), 3553.2 Liu, Z., et al. PEGylated nanographene oxide for delivery of water-insoluble cancer drugs. Journal of the American Chemical Society. 2008130(33), 10876.3  Hernandez, Y., et al. Measurement of Multicomponent Solubility Parameters for Graphene Facilitates Solvent Discovery. Langmuir. 2010; 26(5)3208.4 Dreyer, D. R., et al. The chemistry of graphene oxide. Chem Soc Rev. 201039(1), 228.5 Bressan, E., et al. Graphene based scaffolds effects on stem cells commitment. Journal of translational medicine. 201412(1), 296. 6 Lee, W.C., et al. Origin of enhanced stem cell growth and differentiation on graphene and graphene oxide. ACS nano. 20115(9),7334.7 Sinha, N, et al. Relevance of cancer initiating/stem cells in carcinogenesis and therapy resistance in oral cancer. Oral oncology. 201349(9), 854.8 Easwaran, H. et al. Cancer epigenetics: tumour heterogeneity, plasticity of stem-like states, and drug resistance. Molecular cell. 201454(5), 716.9 Dawood, S., et al. Cancer Stem Cells: Implications for Cancer Therapy. Oncology. 201428 (12). 10 Colak, S., et al. Cancer stem cells—important players in tumour therapy resistance. The FEBS journal. 2014281(21):4779.11 White, A. C., et al.  Refining the role for adult stem cells as cancer cells of origin. Trends Cell Biol. 2015;25(1):1112Magee J.A., et al. Cancer stem cells: impact, heterogeneity, and uncertainty. Cancer cell. 2012; 21(3), 283.13 Liao K.H., et al. Cytotoxicity of graphene oxide and graphene in human erythrocytes and skin fibroblasts. ACS applied materials & interfaces, 20113(7), 2607.




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